La Universitat Rovira i Virgili (URV) ha incorporado su tesis número 2.500 al repositorio de Tesis Doctorals en Xarxa (TDX).

Escrita por Justine Raymond la tesis 2.500 lleva por título Applications of Flow Chemistry Methods and Computer-Aided Approaches to Expedite the Development of HBV Inhibitors. El trabajo doctoral ha estado dirigido por Miquel Àngel Pericàs Brondo y Helmut Buschmann, y presentado en el Departamento de Química Analítica y Química Orgánica de la URV.

La tesis expone que la hepatitis B es una infección hepática grave, y la principal causa de cáncer de hígado, causada por el virus de la hepatitis B (VHB). Aunque hay disponible una vacuna profiláctica, la hepatitis B continúa siendo un problema de salud grave. Actualmente, las terapias antivirales aprobadas por la FDA se limitan a Interferones de tipo 1 y análogos de nucleós(t)ido que reducen los niveles de antígeno del VHB. En los últimos años, se ha identificado una nueva clase de compuestos llamados moduladores de ensamblaje de la cápside (CAM) como agente antiviral, que muestran el potencial de eliminar eficientemente el ADN del VHB de las células hepáticas infectadas.

El objetivo de la tesis es el desarrollo de metodologías innovadoras, en flujo continuo e impulsadas computacionalmente, para acelerar el descubrimiento de nuevos inhibidores del VHB dentro del proyecto VIRO-FLOW. Estos nuevos procesos facilitaron la obtención de componentes de interés en el desarrollo de un nuevo quimiotipo de compuestos CAM. Además, también se ha desarrollado una ruta eficiente para sintetizar [1,2,4]triazolo-[1,5-a]-piridina-2-carboxamidas en flujo continuo. Se ha evaluado las limitaciones de la reacción y se ha proporcionado un mecanismo de la reacción mediante cálculos DFT. Además, se han diseñado y optimizado rutas sintéticas que combinan procesos batch y flujo continuo para obtener una nueva quimioteca. Mediante un estudio de la relación estructura-actividad, se han identificat dos compuestos lead. Por otro lado, se ha creado un método de cribado virtual que combina modelos de farmacóforos y el acoplamiento molecular para priorizar la síntesis de nuevos compuestos, dando como resultado nuevos análogos con mayor actividad que el lead inicial. Finalmente, se ha utilizado una combinación de dinámica molecular y modelos de farmacóforos para realizar un gran cribado virtual. El método ha llevado a la selección de treinta moléculas con una excelente relación con fármacos antivirales que serán posteriormente evaluados.